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 手机平板     |      2020-01-27

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新生儿测序:基因测序市场的新蓝海 图片 2

据《麻省理工技术评论》官网近日报道,美国一公司公布的新DNA测试技术,能在新生儿基因中筛查贫血、癫痫和代谢紊乱等193种遗传类疾病。

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北卡罗来纳州CHAPEL HILL - 美国需要新生儿筛查,根据您所居住的州而略有不同。大多数情况下,这是在新生婴儿离开医院之前完成的,并且包括筛查30-50严重健康状况的血液检查通常在婴儿期或儿童期出现的问题,可能妨碍正常发育。

一个致力于改善生活和助力个性化治疗的伟大蓝图正在开启

在美国,政府建议进行新生儿筛查,检测至少34种疾病。现行的标准测试方法,是从婴儿脚后跟抽取一小部分血液样本。而这项标价649美元的DNA测试项目可作为一个补充选择,只需要从新生儿口腔内取一点唾液即可。

大部分婴儿在出生时要接受足跟血筛查等检测,以诊断某些疾病,如苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下等。然而,这种生化检测能够适用的疾病种类并不全面。

与目前的新生儿筛查相比,基因组测序能够检测更多的遗传条件。但是结果还不仅仅是检测阳性或阴性,而且对于目前市售的产品,这些结果和任何存在的警告可能无法完全向患者解释。正因为如此,科学界迫切需要确定如何在大规模技术可用之前将基因组测序作为新生儿筛查的一部分来实施。

基因测序新蓝海——新生儿基因测序

开发此项测试技术的美国公司名为Sema4,其首席执行官艾瑞克·斯查德特说,一些父母可能想要更多关于孩子基因的信息,而标准测试无法提供。有些人要经过好几年,才能得到对一些遗传类疾病的正确诊断结果。“如果在一出生就能提前得知罹患常见疾病的几率,可以更好地了解孩子的健康状况。我们认为,父母会竭尽所能,让孩子过上最健康的生活。”

如何克服这一局限性?新生儿测序或许是个办法。

我们可以通过基因组测序提供的所有其他信息,可能有数百种可能形成的条件,父母想要学习什么,以及哪种信息最适合提供?Laura Milko博士是北卡罗来纳大学医学院医疗保健精准医学项目副主任。

在美国,基因测序技术的春风不仅吹向了生命科学领域的各个行业,而且吹响了人们对美好健康新生活方式向往的新号角。

据报道,Sema4使用DNA测序来检查基因组子集,而非整个基因组,寻找的目标疾病都已经有一些可用的治疗方法。该测试还分析了这些婴儿在童年时期会对医生开的常见药有哪些反应。

图片来源:AJHG

Milko是发表在儿科学杂志上的一项研究的第一作者,该研究描述了一种分选条件的方法,以帮助分类在新生儿基因组测序中公开的结果类型。Milko和她的同事发现了数百种可能有助于向父母报告的情况。这项研究是UNC医学院更大的项目的一部分,该项目名为North Carolina Exborn Exome Sequencing for Universal Screening(NC NEXUS),由医学博士Cynthia M. Powell和医学博士Jonathan S. Berg领导。

这不,当二代测序正逐渐成熟地在胎儿产前检测中的运用和新一代基因测序技术及其在肿瘤研究中的应逐渐火热;科学家们现在对基因测序技术又提出了新的应用领域——新生儿全基因组测序项目,这将为开启细分领域的新蓝海!

然而,即使检测出婴儿基因存在突变,出现症状也可能需要数年时间。有些孩子可能一辈子携带变异基因,而不会在未来发展出相应疾病。这或许是目前类似的DNA检测并未成为常规项目之一的重要原因。

近日,一组科学家在《美国人类遗传学杂志》杂志上报告称,他们对127名健康新生儿以及32名患病新生儿进行了外显子组测序,发现了15名携带基因变异的婴儿。这些基因变异会使新生儿具有患病风险,而这类风险是传统筛查无法检测到的。

目前的新生儿筛查标准由卫生资源服务管理局(HRSA)在其推荐的统一筛选专家组中制定。Milko的研究使用该标准作为开发其分选方法的比较工具。

美国医院的医生们普遍认为:政府应该资助一项新的医学项目——对新出生的健康婴儿进行全基因组测序,测得的数据将有助于基因科学在人的一生中的深入运用,譬如助力开发个性化的治疗,帮助哮喘患者选择最有效的药物。

这为新生儿DNA检测提出了一个问题,像这样一揽子做这么多疾病筛查,真的是好事吗?

新生儿测序计划

目前在新生儿筛查的条件是那些在症状出现之前早期发现,如果得到更有效治疗的条件,Milko说。我们开发了一种分类系统,以大致相同的方式对信息进行分类。

拥有150余年历史、位于波士顿的布莱根妇女医院(BrighamandWomen’sHospital)是美国联盟医疗体系创始医院,也是全球产生诺贝尔奖最多的医院,该医院遗传学家RobertC.Green表示:“我们正进入一个新的时代,所有的医学研究将发展为与基因组学相关的医学研究,在未来5到10年,不仅测序成本会更低,而且科学对基因组数据的解释会更加成熟,每个人的基因序列信息将变得越来越重要”。

莎拉·劳伦斯学院遗传学家劳拉·赫彻说:“对于很多家庭来说,这就像打开了潘多拉魔盒,不一定让家长和孩子真正受益。”

图片来源:The Genomes2People

有些疾病比其他疾病更容易发展,Milko说。我们研究了具有该特定基因变体的人口中有多少人实际上最终会发现该疾病以确定其流行程度。这些信息将用于确定在新生儿的基因组测序报告中包含它的可能性。

我们知道,疾病的早期识别能够拯救一个孩子的生命或对可能孩子可能出现的遗传学疾病进行早期干预。

在某些情况下,测试的结果可能会导致父母陷入焦虑和困惑,并给孩子增加了不必要的诊断程序,她说:“这种测试将父母置于恐慌之中,因为他们不知道,如果孩子生病了,是否要做最严格的治疗。”

该研究是名为“新生儿测序计划”的项目的一部分。5年前,美国国立卫生研究院资助了包括BabySeq在内的4个项目,旨在探索基因组测序在新生儿筛查中的应用。

该小组还研究了条件何时发展。目前的筛查标准仅建议对婴儿期或儿童期发生的病症进行检测,并要求立即治疗。基因组测序可以揭示在一生中产生影响的遗传变异,但提供与生命后期可能发生的条件相关的结果具有潜在的法律和伦理意义。此外,当对所识别的病症没有治疗时,对于有用信息的可能性存在争议。您是否想知道您的孩子有可能在某些时候发生潜在的致命疾病,如果您无法阻止或治疗它?

通过全基因组测序、全外显子组测序等技术,发现人体有1%到2%的基因组是大多数遗传病的导火索,通过特特定位点的基因测序可以帮助识别一些与突变相关的疾病。

BabySeq是首个对新生儿进行测序的随机试验,由布莱根妇女医院和波士顿儿童医院的研究人员联合发起,贝勒医学院的研究人员也参与其中。

人们担心,了解孩子的遗传风险可能会增加父母的焦虑,并对家庭产生负面影响,特别是在没有任何可以解决的问题时,Milko说。还有与成人发病条件的结果披露有关的问题,因为揭露有关婴儿的这些信息会阻止他们在成年后决定是否学习它。

在美国,有一些医院已经对部分患有疾病或发育障碍迹象的新生儿进行测序,发现该种技术可以帮助医生判断一些潜在的疾病问题。

参与试验的268个家庭都面见了一位遗传顾问,目的是讨论一般的家族史。之后,超过一半的家庭对新生儿进行了全外显子组测序,并利用Sanger测序验证了所有变异。

Jonathan

新细分行业:面临三大挑战

领导该研究的临床分子遗传学家Ozge Cehan-Birsoy和她的团队查看这些测序信息后会撰写一份临床报告,然后交给新生儿的家庭,放进他们的医疗记录,供儿科医生使用。

Berg,医学博士,博士,遗传学副教授和卫生保健精准医学项目主任,是本研究的高级作者。所有这些因素都在Milko和她的研究团队如何将疾病指标分类。他们共同研究了822个基因

疾病对,并确定根据当前的HRSA标准,466对于新生儿筛查是有价值的。另外245人被确定为可能有用,并建议如果父母选择这样做,他们将作为额外的测试提供。

我们需要开始与医生,决策者和家长就如何使用这项技术进行对话,Berg说。测序真的很容易。困难的部分是考虑提供什么结果,如何教医生分享这些结果,以及如何教育父母了解这些信息的真正含义。

尽管对新生儿进行全基因组测序具有诸多优势,但是许多问题依然存在。

在报告中,Cehan-Birsoy等提供了指示患儿童疾病任何风险的信息,以及与儿童用药副作用相关的基因突变。此外,研究人员还让参与试验的新生儿父母选择,是否需要了解与成人疾病发病风险相关的基因变异,如BRCA1 和BRCA2。

首先,大部分的全基因组仍是一个谜,甚至大多数医生不知道该道如何解释测序结果提供的信息。

基因测序发现了什么

其次,尽管基因组测序的价格已经大幅下降,目前已经低至1000美元,但是这个价格仍远高于传统的针刺样本技术。

图片来源:The Genomes2People

第三,对新生儿进行全基因组测序使得医生也面临伦理困境:假设通过基因测序发现新生儿存在某些基因突变的风险,而医生却不确定这种风险是否会导致疾病时,这是否应该告知父母?

具体来说,研究显示,接受测序的159名婴儿中,有15人携带与患儿童疾病风险相关的基因变异。这些变异与多种疾病有关,包括几种心脏病生物素代谢酶缺乏以及听力丧失。

研究者对新生儿全基因组测序的态度

其中,携带与生物素代谢酶缺乏相关突变的新生儿经进一步检测,确认患有部分生物素酶缺乏症,这种疾病会导致皮疹、脱发和癫痫发作。目前,该患儿的饮食中正在添加生物素,有望预防这类疾病的临床表现。

通过调查发现,一些家庭因对孩子的遗传信息感到不安,而不愿意让婴儿进行该项测试,他们认为推广该项测试应该是建立在自愿选择的基础上。因此密苏里州堪萨斯市仁慈儿童医院的新生儿基因组主任JoshuaE.Petrikin表示,若使民众普遍接受新生儿全基因组测序这项技术的话,需要进行全民教育,这可能比解决技术本身问题耗时更多。

此外,有2名婴儿的基因组中含有与癌症相关的BRCA2突变,其中一名婴儿的母亲具有乳腺癌家族史。有8名婴儿携带与药物不良反应相关的基因突变。

2013年,美国国立卫生研究院累计拨款2500万美元资助了4个不同的新生儿基因测序技术项目。预计到2015年,包括北卡罗莱纳大学教堂山分校、加州大学旧金山分校及一些医院将会展开健康新生儿和患病新生儿的基因测序筛查,并同时将通过基因测序技术测试的结果与传统针刺样本技术进行对比,旨在提高新生儿筛查的准确性。

测序的价值“仍未知”

同时,布莱根妇女医院和波士顿儿童医院已经在2014年提交了新生儿测序项目,且在等待最后的批准,预计从今年开始为一些父母健康的患病婴儿提供基因测序服务。

Alan Beggs博士

去年12月,堪萨斯市仁慈儿童医院将其对患病婴儿的基因测序结果发表在《科学转化医学》杂志上。在这项研究中,对100个家庭中患有神经系统发育障碍的孩子进行全基因组或外显子组测序。这些参与研究的样本中,有的家庭多年来一直在为他们的患儿寻求诊断方式,有的是婴儿一出生就患有很严重的疾病。数据分析发现,45%的家庭使用过基因诊断测试,在先天性患病的新生儿中,接受基因诊断测试的婴儿人数更高,达73%。

BabySeq的项目发起人之一、波士顿儿童医院的遗传学家Alan Beggs表示,目前来说,他们面对的一个难题是:大部分他们发现的基因变异都与新生儿目前所患的任何疾病没有关系。那么,这些基因变异究竟会如何影响孩子呢?尽管这类基因信息可能有一定的预测价值,但它不是确定的。孩子们在未来不会患任何相关的疾病也是有可能的。

仁慈儿童医院基因组医学中心主任儿科医生、上述研究的领导者StephenF.Kingsmore希望全基因组测序计划能够扩大到美国每年降临的400万新生儿中降临在ICU病房的大约14%的婴儿身上。他表示基因组测序可以帮助已经患病的婴儿接受更深入的治疗,以及帮助一些新生儿预知罕见的或者未知的遗传疾病。

此外,他还表示,尽管新生儿基因测序可能会带来有益的、甚至是救命的影响,但也会让孩子的父母感到不安。究竟测序筛查带来的经济压力和家庭心理压力,与其带来的好处之间会是怎样一个平衡?这是BabySeq项目真正想要寻找的答案。而时间将回答这一问题。

Kingsmore博士还说,尽管目前还不能证明对健康新生儿进行基因测序是有意义的,但是有足够的数据和强大的逻辑证明对先天性患病婴儿是有利的。

北卡罗来纳大学教堂山分校的儿科医生、遗传学家Cynthia Powell对此表示认同,她希望研究人员能够长期跟踪接受测序的新生儿,以了解他们之后患病的情况。尽管如此,Powell仍认为,这项研究提供了相当有说服力的证据,证明基因组测序是有帮助的。

Petrikin博士还举例说明:他们医院的医生曾在诊断一个血糖极低的女婴时拟采取切除女婴的整个胰腺,然而通过全基因组测序发现只需要切除胰腺中的一小部分,这使患者避免了长期依赖胰岛素。在这种情况下,假设通过基因检测确定的疾病没有治愈方法,医生还可以为家庭提供治疗指导,以及为想再次生育的患者父母提供一些妊娠信息咨询。

然而,尽管测序能够提供更多关于新生儿的信息,但全面推广还有很多阻碍。一方面,据估计,临床外显子组测序可能会花费每人几千美元;相比之下,新生儿足跟血筛查以及血液检测最多需要几百美元。另一方面,外显子组测序是否会给婴儿带来更好的结果还有待观察。此外,对基因数据正确、全面的解读也是一大未解的难题。

新生儿家庭对待全基因组测序的态度:支持者远多于反对者

图片来源:The Genomes2People

美国的研究人员也正在探索家庭的态度基因组测序。去年12月,他们对布莱根妇女医院优生育儿中心48小时内降临的514名健康新生儿的父母进行了医学遗传学调查,旨在了解初为父母的人群对婴儿基因组信息、遗传风险和遗传信息含义的认知情况,并询问他们是否愿意让宝宝参与新生儿全基因组测序这项计划,结果显示大约83%的父母很有兴趣参与新生儿基因测试。

写在最后

除此之外,已为人父17个月的DonaldChaplinofActon也对该项测试非常感兴趣。作为一位药剂师,他表示尽管很担心基因数据被滥用的潜在风险,但是还是希望可以获知儿子更多的基因信息数据。

近年来,随着测序技术在临床应用中越来越普遍,我们似乎正迈向“基因组医学时代”。未来,不仅测序成本会进一步降低,对基因数据的解读也必定会更加更熟。每个人的基因信息将变得越来越重要。

然而,来自牙买加NicholasCatella是一名工程师,他表示除非筛查结果显示新生儿患有严重疾病的风险,否则他不会太在意测序结果。Catella先生有2个孩子,一个3岁,另一个16个月。他表示:尽管基因测序能够揭示患有像阿尔茨海默氏症等慢性疾病的风险,但是目前仍然没有良好的干预手段。在确定自己的孩子是否健康之前,他需要一个很好的理由要了解这些信息。

尽管这一趋势明显,但美国的这项新生儿测序计划进展地并不是非常顺利。2016年,Science曾报道,愿意加入该项目的家庭占受邀家庭的比例不到10%。那么,给你的新生儿做个测序,你愿意吗?

参考资料:

足跟血

新生儿出生后第一关的筛查项目,妈妈你知道吗

Babies’ Genomes Identify Risks Overlooked by Newborn Screens

Newborn genomic sequencing detects unanticipated disease risk factors

关于公布第一批罕见病目录的通知

Surprisingly few new parents enlist in study to have baby’s genome sequenced

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