数据解读

 数据解读     |      2020-03-19

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在小鼠实验中,约翰霍普金斯大学的研究人员表示,他们开发了一种技术,可以促进癌症药物在大脑预定目标中的精确放置。这种方法结合了一种技术,通过正电子发射技术(PET)扫描引导导管通过大脑的动脉,将癌症药物精确地放置在大脑中的预定目标上。如果未来的研究表明这种图像引导的药物输送方法在人类中是安全有效的,研究人员表示,它可以改善历史上难以治疗且通常致命的脑癌,例如胶质母细胞瘤的结果。

使用抗体的正电子发射断层扫描(Positron-emission tomography, PET)成像可以帮助研究人员观察小鼠和其它动物体内潜在的癌症位置。

约翰斯霍普金斯大学的研究人员试验了老鼠,他们成功地使用了正电子发射断层扫描(PET)扫描来实时计算出免疫治疗药物到达肿瘤的程度以及癌症的哪些部分不受影响。

抗体能与特定细胞靶点相结合,以便其在PET中可视化。图片来源:Kateryna Kon/SPL

该研究于5月1日发表在核医学杂志上。

新技术帮助研究者深入理解免疫系统的作用机制。

该技术使用合成的放射性标记蛋白质的PET成像,该蛋白质锁定肿瘤细胞,让研究人员在视觉上遵循所谓的检查点抑制剂药物在肿瘤分散时与肿瘤结合的位置。这种方法为直接测量免疫治疗药物在任何特定人群中使用肿瘤的能力提供了至关重要的一步,约翰霍普金斯大学医学院放射学与放射科学副教授Sridhar Nimmagadda博士说。和Sidney Kimmel综合癌症中心的成员。Nimmagadda说,如果动物和人类的更多测试证实了扫描的精确性和安全性,它的使用可以通过提高医生定制治疗的能力,帮助确定药物的治疗剂量,避免或停止无效的治疗来简化癌症治疗。 。

一种抗癌药物的研发一开始似乎很乐观。但随后的猴子试验却很让人沮丧:猴子被那些旨在靶向和杀死胰腺癌细胞的药物毒死了。

脑部疾病通常比身体其他部位的疾病更难治疗,不仅因为包住大脑的硬扁平骷髅头使手术进入复杂化,而且还因为血脑屏障,大脑复杂的防御系统,拒绝进入对于毒素和大多数药物,Miroslaw Janowski博士说,他是约翰霍普金斯大学医学院放射学和放射科学副教授,也是约翰霍普金斯大学细胞工程研究所的成员。癌症药物通常作为药丸或静脉注射给药,对患者来说容易和舒适,但这些药物中只有一小部分到达脑肿瘤。大多数药物积聚在其他器官中,往往导致严重的副作用。

抗癌药物的研发过程非常曲折:起初,细胞实验和小鼠实验的前景都非常乐观;但是,随后的猴子试验就非常让人沮丧:猴子们被那些旨在靶向和杀死胰腺癌细胞的药物毒死了。

该研究在2月1日的临床研究杂志上有所描述。

该药物研发团队成员、美国加州基因泰克公司的Simon Williams指出,团队检验过收集的组织样本,但没有发现任何迹象显示药物具有毒性。但当研究人员对活体进行成像,并跟踪药物在动物体内的扩散时,他们终于找到了症结:这种基于抗体的药物主要被动物的骨髓吸收,进而杀死骨骼的白细胞。鉴于此,研究人员放弃了这种药物。

在他们的实验中,研究小组测试了一种通常用于治疗中风的技术,其中导管从腿部的动脉,通过身体进入大脑,可用于提高药物输送的精确度和功效。

该药物的研发团队成员、加州 Genentech 公司的 Simon Williams 指出,团队检验过收集的组织样本,但是没有发现任何迹象提示药物具有毒性。当研究人员对活体进行成像,并跟踪药物在动物体内的扩散时,他们终于找到了症结所在:这种基于抗体的药物主要被动物的骨髓吸收,进而杀死骨骼的白细胞。鉴于此,研究人员放弃了这种药物。

检查点抑制剂的使用是一种癌症疗法,旨在帮助免疫系统识别癌细胞是危险的并将其作为破坏目标。肿瘤经常劫持这些天然保护系统,使肿瘤伪装成健康组织。程序化的死亡配体1(PD-L1)就是这样一个检查点目标,它目前是免疫检查点治疗的支柱,有三种非常昂贵的药物

atezolizumab,avelumab和durvalumab--现已获得美国食品和药物管理局的批准(FDA)。

然而,约翰霍普金斯大学的研究人员表示,它们的使用通常是在黑暗中拍摄,因为很难预测或快速追踪PD-L1在不同肿瘤中的表达量以及这些药物与肿瘤中PD-L1受体结合的效率。在患者中。

研究小组在实验室中创建了一种特殊的放射性标记的小蛋白质或肽,它与PD-L1结合,这有助于用PET成像可以看到的放射性示踪剂标记受体。

使用他们的放射性标记肽,研究人员调查他们是否可以跟踪药物和PD-L1检查点蛋白之间的相互作用来测量抑制剂药物如何彻底和快速地实时结合这个重要目标。

首先,在实验室培养的细胞测试中,研究人员证实,他们的放射性标记肽不会改变或干扰免疫治疗药物。他们表示,多项测试显示放射性标记的肽与PD-L1结合的活力较低,不能推断结合的药物。理论上,这种能力将使放射性标记的肽充当仍然等待接受治疗的PD-L1蛋白的有效标记物。

他们接下来试图在动物身上验证这种效果。研究人员用单剂量的atezolizumab(一种通过与PD-L1结合来对抗癌症的药物)治疗已植入人肺肿瘤的小鼠,并等待24小时,使检查点抑制剂与PD-L1结合。他们使用放射性标记的肽和PET成像进行该处理。

当接受atezolizumab的实验组小鼠与仅接受盐水注射的对照组进行比较时,研究人员发现肿瘤中未占用的PD-L1水平降低了77%,表明治疗达到了许多PD-L1蛋白。

剩下的区域表明免疫治疗无法达到的部分肿瘤,约翰霍普金斯大学医学院基础生物医学科学研究所成员Nimmagadda说。在人类患者中,这可以让我们了解如何通过增加剂量或更快地替代其他药物或疗法来优化进一步治疗。

研究人员随后测试了他们是否可以使用他们的方法来测量肿瘤上PD-L1受体水平的变化。

研究人员再次使用人肺肿瘤小鼠,用一种可增加肿瘤细胞PD-L1水平的药物治疗啮齿动物。用放射性标记的肽进行该处理。在用PET对这些小鼠进行成像后,他们发现放射性示踪剂水平比具有正常PD-L1受体水平的对照动物高65%。这些研究表明,在免疫检查点治疗期间,无需活组织检查即可测量PD-L1水平的变化。

此外,在肽的化学结构研究中,研究人员发现肽与PD-L1的结合类似于FDA批准的每种免疫治疗药物,这表明在他们的实验中观察到的相同性能可能转化为其他免疫治疗。检查站药物。

这些结果代表了寻找安全,有效和个性化剂量的免疫疗法的必要的第一步,Nimmagadda说。

通常,当生物药物进入活体时,研究人员不知道后续会发生什么。从早期试验到最终应用于临床,他们并不能确定药效究竟如何。有时患者会对药物产生响应;有时则不会。无论结果如何,研究人员都想知道其中的原因,但他们缺乏合适的工具。

研究人员选择首先用贝伐单抗测试这种动脉内技术,贝伐单抗是一种用于治疗多种人类癌症的抗体蛋白。类似的抗体也用于快速开花的免疫疗法领域。

当生物药物进入活体时,研究人员往往不知道后续会发生什么情况。从早期试验到最终应用于临床,他们并不能确定药效究竟如何。有时患者会对药物产生响应;有时则不会。无论结果如何,研究人员都想知道为什么。但通常他们缺乏合适的研究工具。

现在,成像科学家和癌症研究人员正试图解决这个问题。他们将抗体和类似分子结合到免疫PET技术中。研究人员表示,随着癌症治疗变得越来越精确和复杂,用于评估疗效的工具也需要不断改进。现代生物治疗只适用于部分患者,但医生无法准确地预测哪一部分患者适用于这种治疗。活检只能告诉你肿瘤的一部分发生了什么,免疫PET则可以提供身体里所有肿瘤的快照。

由于它们的大尺寸,抗体不容易穿过血脑屏障。为了解决这个问题,研究人员使用了一种名为甘露醇的药物,它通常用于降低大脑压力。甘露醇是一种天然存在于水果和蔬菜中的糖,当被输送到大脑的动脉时,它会使构成血脑屏障的细胞收缩,在大分子可以通过的区域之间留下空间。

现在,成像科学家和癌症研究人员正在试图解决这个问题。他们将传统 PET(Positron-emission tomography,正电子发射断层扫描)技术与抗体和类似分子结合起来,创造了一种名为 immunoPET 的新技术。研究人员表示,随着癌症治疗变得越来越精确和复杂,用于评估疗效的工具也需要不断改进。现代生物治疗只适用于部分患者,但是医生还不能可靠地预测哪一部分患者适用于这种治疗。活检只能告诉你一个肿瘤的一部分发生了什么,immunoPET 则可以提供身体里所有肿瘤的快照。

免疫PET使用抗体识别目标细胞,但设计免疫PET成像探针并不容易。放射性示踪剂的选择、抗体设计和成像动力学等因素都需要审慎考虑。不过幸运的是,目前科学家已经取得了一些进展。现在,他们可以鉴定越来越多的免疫细胞和癌症组织,并且正在调整抗体结构以改善其性质。

研究人员研究了这种药物输送方法,比较了动脉内注射与静脉注射,有无血脑屏障开放。该组将这些方法与动态PET成像配对,使其能够在输注期间和输注后观察药物的位置。

传统 PET 使用放射性示踪剂来观察人体组织功能,而 immunoPET 则则使用抗体来识别目标细胞。随着癌症免疫治疗的蓬勃发展和调动免疫系统来对抗肿瘤的治疗策略的越来越流行,癌症领域对这种新兴成像技术兴趣大增。但是设计 immunoPET 成像探针并不容易。放射性示踪剂的选择、抗体设计和成像动力学等因素都需要审慎考虑。不过幸运的是,目前科学家们已经取得了一些进展。现在,他们可以鉴定越来越多的免疫细胞和癌症组织,并且正在调整抗体结构以改善其性质。新的治疗和成像策略呼之欲出。

斯坦福大学放射科主任、致力于癌症早期检测和管理的分子成像研究者Sam Gambhir指出,这种“免疫工具箱”非常必要。

PET扫描广泛用于诊断和治疗患有各种疾病(例如癌症和阿尔茨海默病)的患者。这些扫描是通过将一般安全且相对短效的放射性示踪剂通过静脉注入体内来进行的,以跟踪各种代谢活动,包括氧气流或糖分子的分解。

斯坦福大学放射科主任、致力于癌症早期检测和管理的分子成像研究者 Sam Gambhir 指出,这种“免疫工具箱”非常必要。他们做的大多数治疗干预措施都是盲目射击,不知道治疗是否有效,特别是早期阶段。人们只能看到肿瘤是否真的缩小了?但如果不缩小,就不知道哪里出了问题。这意味着,人们可能不知道下一步该怎么做。

潜力无限

Janowski的团队使用其中一种示踪剂Zirconium 89来标记贝伐单抗抗体。

潜力无限的 PET

狭义来说,immunoPET 是使用抗体或相关分子作为成像剂的工具。研究人员选择一种抗体或类似分子来识别感兴趣的细胞——例如帮助癌症细胞免受免疫系统攻击的 PD-L1,或标记杀伤 T 细胞的 CD8。把抗体注射到动物体内,抗体就会扩散到身体各处,直到到达靶细胞并与其结合。

为了“看到”这些细胞,研究人员用半衰期较短的放射性同位素(通常为锆 -89 或碘 -124,半衰期分别为 3.27 和 4.18 天)标记抗体。这些 PET 标签发射正电子——电子的反物质。当正电子与身体中的电子碰撞时,会产生一对γ射线颗粒,彼此反向高速离开。只要同时检测这一对粒子,就可以显示体内目标物的位置和丰度了。研究人员可以将这些数据叠加到计算机断层扫描(computed-tomography, CT)或磁共振成像扫描magnetic resonance imaging scans, MRI scans)图像中,以确定抗体标签的解剖位置。

生物学家和临床医生正在使用 immunoPET 来解释为什么一些患者对治疗产生响应,而其他患者则没法响应。

例如,几年前,荷兰格罗宁根大学医学中心(University Medical Center Groningen)的医学肿瘤学家 Elisabeth de Vries 等人对 56 名晚期乳腺癌患者进行了 immunoPET 成像。该组患者接受了 trastuzumab emtansine药物治疗。Kadcyla 是一种偶联药物,它由与肿瘤蛋白 HER2 结合的抗癌抗体 trastuzumab 与靶向目标细胞的化疗药物结合而成。通过使用放射性标记,该小组发现,29%的患者的肿瘤没有大量吸收抗体。这意味着患者不太可能从治疗中受益;实际上,该组患者的生存期中位数为 2.8 个月,最后试验以失败告终。而那些肿瘤摄取较多抗体的患者的生存期中位数为 15 个月。De Vries 等人和荷兰三家研究机构正在进行一项试验,以测试这种前期成像是否能改善 200 名新诊断为转移性乳腺癌女性患者的治疗方案。该试验预计在今年晚些时候完成志愿者招募工作。

在另一项研究中,de Vries 等人证实,当癌症已经损害血脑屏障时,抗体可以达到神经胶质瘤。这表明,与常规观念相反,基于抗体的治疗可能可以有效对抗神经胶质瘤。 de Vries 指出,传统理论认为,抗体分子太大了,以致无法穿过血脑屏障,然而事实并非如此。

许多癌症发展迅速,当它们传播或转移到身体的其它部位时,它们可能与原始肿瘤不同。因此仅仅对一个转移肿瘤进行活检是不够的。ImmunoPET 扫描全身的能力也有助于解决这个问题。纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心分子成像和纳米技术中心(Center for Molecular Imaging and Nanotechnology at Memorial Sloan Kettering Cancer Center)主任 Jason Lewis 表示,癌症患者的转移灶往往不止一个,可能有多个,但你无法对这些转移进行一一活检。不过现在有了 immunoPET,研究者和医生就可以对这些转移灶进行成像了。在一项 2016 年开展的 immunoPET 研究中,Lewis 等人确定了两名 HER2 阳性转移的女性,她们的原发性肿瘤为 HER2 阴性;这两名患者对曲妥珠单抗治疗有响应。

狭义上讲,免疫PET是使用抗体或相关分子作为成像剂的工具。研究人员选择一种抗体或类似分子识别感兴趣的细胞,例如帮助癌症细胞免受免疫系统攻击的PD-L1,或标记杀伤T细胞的CD8。他们把抗体注射到动物体内,抗体就会扩散到身体各处,直到到达靶细胞并与其结合。

在第一个实验中,研究人员将四只健康小鼠麻醉并将导管引导至大脑。研究人员通过导管给予甘露醇打开血脑屏障,用示踪剂标记贝伐珠单抗的大约8.5兆贝克(放射性示踪剂的标准量度)。然后研究人员在给药后30分钟内在小型动物PET扫描仪上对小鼠的大脑进行成像,并在治疗后1小时和1天拍摄更多图像。

辅助免疫治疗

加州大学(University of California)洛杉矶分校的医学肿瘤学家、黑色素瘤研究者 Antoni Ribas 指出,正在开发的免疫治疗也可能受益于 immunoPET。例如,在免疫检查点抑制疗法中,肿瘤细胞表面的一个受体与 T 细胞表面的一个受体相互反应,从而抑制 T 细胞的免疫功能。免疫检查点抑制剂与这两个受体中的一个结合,并抑制其活性,从而激活肿瘤周围的 T 细胞,使其行使肿瘤杀伤功能。

但是,Ribas 表示,这种杀伤机制的一个基本假设是通过细胞表面蛋白 CD8 可以识别那些位于肿瘤附近的杀伤性 T 细胞。但事实并非如此。使用 immunoPET,你可以确定免疫系统是否可以激活,如果肿瘤处没有 CD8 细胞存在,那么使用检查点抑制剂并不能激活该处的 T 细胞。这类患者将需要其它治疗方案。

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小鼠注射 PET 示踪剂后不同时间点的 PET 与 CT 叠加图像。BLK:空白对照组;NBLK:实验组。

Ribas 指出,当免疫细胞过度激活,损伤其它组织时,免疫检查点治疗可能会引起令人讨厌的副作用。例如,肠道炎症是黑素瘤检查点抑制剂药物 ipilimumab的常见副作用。他推测,也许 immunoPET 可以让临床医生尽早观察到这些副作用的蛛丝马迹。

诸如此类的临床问题使得 Ribas 与加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles)成像科学家 Anna Wu(加州成像公司 ImaginAb 的联合创始人,目前从事改进抗体,优化 immunoPET 的工作)合作。2015 年,Wu 的团队与 Ribas 等人使用 immunoPET 跟踪三种免疫疗法实验中小鼠体内的杀伤 T 细胞。放射性标记探针——靶向 CD8 受体的抗体片段显示 T 细胞聚集在肿瘤中,并改变肿瘤在身体其它部位的分布。

Wu 指出,ImmunoPET 甚至可以在治疗早期,在肿瘤开始缩小之前揭示治疗是否有效。事实上,初始治疗后,肿瘤可能没有缩小,反而会变大——免疫细胞浸润肿瘤,使组织发生肿胀时,研究人员和临床医生有时会误以为治疗无效。ImmunoPET 可以揭示细胞类型之间的差异,并在肿瘤细胞明显开始死亡之前显示治疗有效。

Williams 表示,在药物开发实验室,immunoPET 可以帮助研究人员决定是否应该继续研发一个抗体。在临床前工作中,immunoPET 证实了一种名为 STEAP1 的抗体的潜力。该抗体靶向转移性前列腺癌细胞,其连接的药物会杀伤癌细胞。在早期临床试验中,成像显示抗体组分甚至可以到达曾被认为是不可接近的组织中的转移瘤,例如骨骼。以前免疫治疗领域一个经常讨论的问题是:抗体能否转运到骨转移瘤?成像结果给了我们肯定的答案。

Williams 的 immunoPET 有助于研究本文开头提到的抗体—药物偶联物在非人灵长类动物上的重大毒副作用的案例,以查明为什么那种药物如此致命。

研究人员会用半衰期较短的放射性同位素标记抗体。这些PET标签发射正电子,当正电子与身体中的电子碰撞时,会产生一对γ射线颗粒,并彼此反向高速离开。只要同时检测这一对粒子,就可以显示体内目标物的位置和丰度了。研究人员可以将这些数据叠加到计算机断层扫描或磁共振成像扫描图像中,以确定抗体标签的位置。

另外四只小鼠接受了类似的治疗,但没有打开血脑屏障。再次,在施用药物后对动物成像30分钟,并且在治疗后1小时和1天拍摄更多图像。

快速递送

研究人员指出,单克隆抗体能够产生非常漂亮的 immunoPET 图像。但是,将抗体送至目标的组织,并将未与靶细胞结合的单抗排出体外,从而产生良好的对比度和特异性的图像的整个过程可能需时一周。

一些情况下,这个时间尺度是可以接受的。例如,在药物开发方面,研究人员需要就是否继续开发候选药物做出决定,一般没有时间去等待新的、更快速的成像剂问世。Williams 指出,管理层必须决定:我们要继续临床 3 期试验吗?如果成像不能在限定时间里做出,就毫无意义。

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抗体可以特异性结合细胞靶点,并使其在 PET 中可视化。

但在临床方面,时间是成像测试的首要考虑因素。约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)分子成像科学家 Sridhar Nimmagadda 表示,一般 immunoPET 用于晚期癌症患者,这些患者常常有转移。对于这样病情严重的病人来说,临床决策需要尽快做出,一周还是太长了。

因此,研究人员也在努力开发精度不低于抗体,但分子量更小,药代动力学更理想的分子。例如,Wu 的实验室已经设计了名为“微型抗体”和“双抗体”的细长抗体变体。这些抗体保留了传统单抗与抗原相互作用的部分,但是去除了与免疫系统其它部分接触的部分。所这些抗体只保留了与目标分子结合的能力。Wu 指出,病人注射这种抗体后,一天内就可以成像。

Wu 还表示,这些蛋白质变体还有其它有用的特性。例如,它们能否通过肝脏或肾脏排出体外,这取决于它们的大小。为了提高对比度,并获得盆腔肿瘤的清晰形象,临床医生将选择通过肝脏清除的抗体;对于胰腺癌,通过肾脏清除的抗体则会更合适。Wu 还可以改变这些工程化的抗体片段,使其尽可能地贴近人的内源性蛋白,减少造成的免疫排斥反应,或者使放射性同位素标记物以统一的方式附着于蛋白质上,这有助于确保抗体活力的一致和可靠性。Wu 指出,这就是蛋白质工程师的任务了。只要你想生产重组蛋白质,你就可以你能优化的蛋白的一切特性。

其他实验室,如波士顿儿童医院(Boston Children's Hospital)分子生物学家 Hidde Ploegh 的实验室,利用美洲驼、羊驼和骆驼的抗体获得了药代动力学更快的 immunoPET 成像剂。这些骆驼种类产生的抗体仅含有一种类型的链,而不是常规抗体那样,由两种链组成,其重量仅为常规抗体的十分之一。但它们也比常规抗体更易被清除,并且在组织中的浸透深度更深。

放射学家和分子成像科学家 Martin Pomper 指出,任何允许病人在几小时内成像,然后离开医院的方法都是值得鼓励的。Pomper 是约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)核医学和分子成像系的主任,Nimmagadda 就职于该院系。

但是 Pomper 和 Nimmagadda 认为,临床的最佳方法不在于抗体或抗体变体,而是更小的肽和其它低分子量分子。该团队开发了一种放射性标记的肽,这种肽能与 PD-L1 结合,并可以在两小时内成像。目前该小组还在研发更小的成像剂。

生物学家和临床医生正在使用免疫PET解释为什么一些患者对治疗产生响应,而其他患者则没响应。

最后一组四只小鼠静脉内接受相同量的贝伐单抗。在施用甘露醇前15分钟,在处理后30分钟,1小时和1天,将这组小鼠在小动物PET扫描仪上成像。

标签两步法

保持抗体精确度的另一个策略是采取两步法。研究人员往病人体内注入抗体,然后等待一周,等不与靶标结合的抗体排出体外。接着注射第二个较小的标记探针,其迅速与第一次注射的抗体结合。这种方法中使用的放射性同位素半衰期更短,例如可以采用半衰期分别小于 2 小时和 12.7 小时的氟 -18 或铜 -64。

该方法取决于“双特异性”抗体的产生。这种抗体具有两个结合位点——一个位点与蛋白质靶标结合,另一个位点与放射性标记探针结合。

纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)分子药理学项目主管 Steven Larson 指出,与 immunoPET 一样,两步策略并不是什么新想法。但是,现在成像和抗体工程的进步让两步策略成为了一个令人兴奋的产物。Larson 相信,这种方法可以为放射免疫疗法(利用抗体特异性,靶向性地向肿瘤递送放射性毒性药物)这种旧治疗策略注入新活力。Larson 表示,现代成像使医师能够精确地校准剂量,避免损伤正常组织。

他还补充,如果实质瘤没有在早期被发现,那么患者就很难完全治愈。他们想通过这种方式根治癌症,并且认为可行性很高。

Gambhir 表示,开发和测试癌症疗法的研究人员通常没有意识到成像技术是非常实用的工具。但他们正在学习。1 月份发表的一篇论文显示,在免疫治疗试验中,工程化的 T 细胞到达胶质瘤后,可以被 PET 成像剂跟踪。这篇文章发表后,他收到了很多来自业界的咨询。制药公司的电话 Gambhir 已接到手软。药企一看到人体上的试验结果,就兴奋起来了。

例如,几年前,荷兰格罗宁根大学医学中心肿瘤学家Elisabeth De Vries等人对56名晚期乳腺癌患者进行了免疫PET成像。该组患者接受了曲妥珠单抗药物治疗。通过使用放射性标记,该小组发现,29%患者的肿瘤没有大量吸收抗体。这意味着患者不太可能从治疗中受益。De Vries等人和荷兰3家研究机构正在进行一项试验,以测试这种前期成像是否能改善200名新诊断为转移性乳腺癌女性患者的治疗方案。该试验预计在今年晚些时候完成志愿者招募工作。

结果表明,打开血脑屏障的动脉内药物输送是最有效的方法,每立方厘米剂量的23.58%到达大脑并保持在那里,直到治疗后24小时的最后一次观察。

实际上,许多癌症发展迅速,当传播或转移到身体其他部位时,它们可能与原始肿瘤不同。因此仅仅对一个转移肿瘤进行活检是不够的。免疫PET扫描全身的能力也有助于解决这个问题。纽约市纪念斯隆—凯特琳癌症中心分子成像和纳米技术中心主任Jason Lewis表示,癌症患者的转移灶往往不止一个,可能有多个,但你无法对这些转移一一进行活检。不过现在有了免疫PET,研究者和医生就可以对这些转移灶进行成像了。

无需打开血脑屏障的动脉内药物输送导致每立方厘米剂量的9.66%在治疗的前6分钟内达到大脑的目标区域,在24小时时降至9.16%,这仍然相当令人印象深刻,但显着降低,强调了血脑屏障开放的重要性,约翰霍普金斯大学放射学和放射科学系Russell H. Morgan放射代谢物实验室主任Wojtek Lesniak博士说。医学和第一作者的研究。

辅助治疗

无论血脑屏障状态如何,接受静脉注射贝伐单抗的小鼠均未显示出超过身体背景水平的大脑摄取量。

加州大学洛杉矶分校医学肿瘤学家、黑色素瘤研究者Antoni Ribas指出,正在开发的免疫治疗也可能受益于免疫PET。例如,在免疫检查点抑制疗法中,肿瘤细胞表面的一个受体与T细胞表面的一个受体相互反应,从而抑制T细胞的免疫功能。免疫检查点抑制剂与这两个受体中的一个结合,并抑制其活性,从而激活肿瘤周围的T细胞,使其行使肿瘤杀伤功能。

虽然技术要求比标准静脉注射方法要求更高,但使用动脉内方法增强大脑内抗体摄取的程度可能会彻底改变基于抗体的神经内分泌免疫治疗,医学博士,博士Martin Pomper表示。 Henry N. Wagner,Jr。约翰霍普金斯大学放射科的放射学和放射科学教授,以及该研究的共同研究员。

但Ribas表示,这种杀伤机制的一个基本假设是细胞表面蛋白CD8可以识别那些位于肿瘤附近的杀伤性T细胞。但事实并非总是如此。“使用新技术,你可以确定免疫系统是否可以激活,如果肿瘤处没有CD8细胞存在,那么使用检查点抑制剂并不能激活该处的T细胞。”他说,这类患者需要其他治疗方案。

约翰霍普金斯大学小组警告说,需要更多的研究来确定这种手术的安全性,但Janowski说,使用动脉途径将药物直接输送到大脑中可以提供限制全身暴露于有毒抗癌剂的好处。

而且,Ribas表示,当免疫细胞过度激活损伤其他组织时,免疫检查点治疗可能会引起副作用。例如,肠道炎症是黑素瘤检查点抑制剂药物易普利姆玛的常见副作用。他推测,也许免疫PET可以让临床医生尽早观察到这些副作用。

在未来,研究人员计划在人类中进行该技术的临床试验。

这些临床问题使得Ribas与加州大学洛杉矶分校成像学家、加州成像公司ImaginAb联合创始人Anna Wu合作。Wu指出,免疫PET甚至可以在治疗早期以及在肿瘤开始缩小之前揭示治疗是否有效。

据美国脑肿瘤协会称,脑肿瘤影响了70多万美国人。在120种不同类型的脑肿瘤中,胶质母细胞瘤是最恶性的,中位生存期为11-15个月。胶质母细胞瘤的治疗根据个体患者的需要和肿瘤的特征而变化。治疗方案通常包括手术切除肿瘤,药物抑制新血管生长以供给肿瘤,放射和化疗。

此外,在药物开发实验室,免疫PET也可以帮助研究人员决定是否应该继续研发一个抗体。“以前免疫治疗领域一个经常讨论的问题是:抗体能否转运到骨转移瘤?成像结果给了我们肯定的答案。”Williams说。免疫PET有助于研究开头提到的抗体—药物偶联物在非人灵长类动物上的毒副作用,以查明为什么一种药物如此致命。

参与这项研究的其他研究人员包括约翰霍普金斯大学医学院的Chengyan Chu,Anna Jablonska和Yong Du。

时间紧迫

研究人员指出,单克隆抗体能产生非常漂亮的免疫PET图像。但是,将抗体送至目标的组织,并将未与靶细胞结合的单抗排出体外,从而产生对比度和特异性良好的图像的整个过程可能需时1星期。

在一些情况下,这个时间尺度是可以接受的。例如,在药物开发方面,研究人员需要决定是否继续开发候选药物,一般没有时间去等待新的、更快速的成像剂问世。

但在临床方面,时间是成像测试的首要考虑因素。约翰斯·霍普金斯大学分子成像科学家Sridhar Nimmagadda表示,一般免疫PET用于晚期癌症患者,“对于这些患者来说,临床决策需要尽快做出,1星期还是太长了”。

因此,研究人员也在努力开发精度不低于抗体,但分子量更小、药代动力学更理想的分子。例如,Wu的实验室已经设计了名为“微型抗体”和“双抗体”的细长抗体变体。这些抗体保留了传统单抗与抗原相互作用的部分,但去除了与免疫系统其他部分接触的部分。所有这些抗体只保留了与目标分子结合的能力。Wu指出,病人注射这种抗体后,1天内就可以成像。

波士顿儿童医院分子生物学家Hidde Ploegh的实验室,利用美洲驼、羊驼和骆驼的抗体获得了药代动力学更快的免疫PET成像剂。这些骆驼产生的抗体仅含有1种链,而不是常规抗体那样由两种链组成,其重量仅为常规抗体的1/10。但它们也比常规抗体更易被清除,并且在组织中的浸透程度更深。

约翰斯·霍普金斯大学核医学和分子成像系主任、放射学家和分子成像科学家Martin Pomper指出,任何允许病人在几小时内成像,然后离开医院的方法都是值得鼓励的。

此外,保持抗体精确度的另一个策略是采取两步法。研究人员为病人注入抗体,然后等待1星期,等不与靶标结合的抗体排出体外。接着注射第二个较小的标记探针,其迅速与第一次注射的抗体结合。这种方法中使用的放射性同位素半衰期更短。

该方法取决于“双特异性”抗体的产生。这种抗体具有两个结合位点:一个位点与蛋白质靶标结合,另一个位点与放射性标记探针结合。

纪念斯隆—凯特琳癌症中心分子药理学项目主管Steven Larson指出,与免疫PET一样,两步策略并不是什么新想法。但成像和抗体工程的进步让两步策略成为一个令人兴奋的产物。Larson相信,这种方法可以为放射免疫疗法(利用抗体特异性,靶向性地向肿瘤递送放射性毒性药物)注入新活力