数据解读

 数据解读     |      2020-02-11

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一项发表在药物化学杂志上的新研究提供了第一个证据,即抗生素teixobactin的一种新的合成形式可以中和抗药性细菌。

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来自蒂宾根大学和哥廷根大学以及德国感染研究中心的一个研究小组研究了一种新型抗生素的作用方式,该抗生素对多重耐药病原体非常有效。所谓的纤维肽损害细菌细胞的能量供应,从而导致其死亡。研究结果最近发表在Angewandte Chemie期刊上。

疾病控制和预防中心称抗生素耐药性是世界上最紧迫的公共卫生问题之一。

金黄色葡萄球菌可引起多种疾病,如皮肤感染,肺炎和血液中毒(败血症)。由细菌引发的强烈免疫反应是一个加重因素。其中一个原因在于特定的细菌毒素

由慕尼黑技术大学(TUM)和蒂宾根大学的团队建立。这些毒素减少了能够抑制免疫应答的细胞数量。因此,产生高水平肠毒素的多重耐药菌株变得更加危险。

在感染期间,金黄色葡萄球菌释放出含有各种物质的有害混合物 - 包括金黄色葡萄球菌肠毒素A和B(SEA和SEB)。TUM和蒂宾根大学(均为德国)的研究人员着手确定这些细菌毒素是否在对病原体的过度免疫反应中发挥作用。

为此,研究人员检查了这些物质对称为髓样抑制细胞或MDSC的特定免疫细胞群的影响。这些细胞检查免疫系统,防止免疫反应变得过强,伤害身体而不是帮助它。

毒素增加免疫反应

该研究的主任,助理教授Nikolaus

越来越多的传染病细菌病原体对常规抗生素产生抗药性。典型的医院细菌,例如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,已经对目前可用的大多数抗生素产生抗药性,在某些情况下甚至对所有抗生素都具有耐药性。它们额外的外膜使这些细菌难以攻击。通过防止许多物质进入细胞内部,它可以特别好地保护细菌。尤其是对于由这些所谓的革兰氏阴性细菌引起的疾病的治疗,缺少新的活性物质。一个国际研究人员小组在贾斯图斯利比希大学吉森(JLU)的科学家的参与下,现已发现了一种新型肽,该肽可在以前未知的作用部位攻击革兰氏阴性细菌。

2016年,在一项广受认可的研究中,由Andreas Peschel教授领导的蒂宾根研究小组发现了第一个纤维肽。它由微生物组本身产生,科学家将其命名为lugdunin,将其命名为产生该物质的葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis),并存在于人类鼻子的粘膜中。Lugdunin具有不寻常的化学结构,因此构成了全新一类抗生素的潜在原型。除此之外,它还有效对抗一种称为金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐甲氧西林的细菌,这种细菌对人类特别危险。他们在医院中特别害怕,他们经常针对免疫功能低下的患者。根据发表在2018年11月的柳叶刀传染病杂志上的一项研究,大约670,

仅在美国,就有200万人每年被耐药菌感染,结果有超过23,000美国人死亡。

Rieber博士是慕尼黑施瓦宾儿童医院(KinderklinikMnchenSchwabing)专门研究传染病和风湿病学的顾问,该医院由TUM和慕尼黑诊所(MnchenKlinik)联合运营。与他的团队一起,Rieber测试了大约20种不同的金黄色葡萄球菌菌株

包括对许多不同抗生素有抗药性的菌株。这些多重耐药细菌在医院中引起严重问题,因为它们扩散到已经被其他疾病削弱的患者,并且由此产生的感染极难治疗。

在他们的调查过程中,Rieber和他的团队能够确定肠毒素的浓度对抑制MDSC具有改变作用。当某些菌株释放高水平的毒素时,这导致抑制剂免疫细胞的数量低得多。较低水平的毒素具有相反的效果

  • 然后存在更多的MDSC。

我们还不能确切地说出高浓度的毒素是否会导致MDSCs死亡,或者是否首先产生更少的毒素。但结果是相同的:免疫反应不再有效地保留在检查并升级太远,Rieber解释道。

特别是,发现多重耐药菌株产生非常高水平的肠毒素。除了他们对抗生素的抵抗力之外,这使他们更加危险。它们会引发过度的免疫反应,从而进一步削弱身体,Rieber概述道。

可能用于癌症治疗

Rieber透露,这种新获得的有关毒素影响的知识也可以用于抗击癌症。肿瘤的问题通常是免疫系统不再积极地对抗癌症,因为抑制剂机制太强。Rieber解释说:沿着这些方向进行治疗可能会起作用,他们解释说:一种可能性就是使用弱毒性肠毒素在肿瘤部位诱导更强的免疫反应。这可能意味着癌症细胞再次被更有效地靶向。研究人员现在还打算研究他们观察到的效应背后的分子机制。

JLU和项目的昆虫生物技术研究所的TillSchberle教授说:自1960年代以来,科学家们尚未成功开发出新型的有效对抗革兰氏阴性细菌的抗生素,但是现在可以借助这种肽来实现。 DZIF的负责人。他的研究小组参与了这项发现。研究人员使用筛选方法,这是天然产物研究中的经典方法。因此,美国马萨诸塞州波士顿东北大学的金刘易斯教授的团队测试了昆虫病原线虫的细菌共生体提取物,以验证其对大肠杆菌的活性。因此,研究人员能够分离出一种名为达罗布京的肽。

研究人员现已合成了lugdunin的化学变异,并确定了其作用的结构化学元素,这也表明了抗生素的作用方式。为了生存,每个细菌细胞都需要一个所谓的膜电位,Schilling解释道。这意味着与其外部环境相比,病原体需要不同浓度的电子带电粒子。像lugdunin这样的纤维肽能够将带正电荷的氢离子传输到膜上,从而消散这种膜电位,导致一种能量停滞,研究员解释道。因此,细菌细胞死亡。

在医疗机构中抗生素抗性病原体的威胁尤其高。

达罗布京由七个氨基酸组成,并显示出结构特征。几种氨基酸通过不寻常的闭环连接。该物质无细胞毒性-用作抗生素的先决条件。Schberle教授说:我们已经能够了解细菌如何合成该分子。目前,我们正在JLU昆虫生物技术研究所从事天然产物研究领域,以增加这种物质的产量并产生类似物。

测试镜像结构

事实上,CDC2016年的一份报告显示,在长期护理中发生的四分之一的医疗相关感染是由以下六种耐药菌之一引起的:

研究人员还确定了达罗巴汀的作用部位。他们发现Darobactin与位于革兰氏阴性细菌外膜的BamA蛋白结合。结果,功能性外膜的建立被破坏并且细菌死亡。Schberle教授解释说:特别有趣的是,这个以前未知的弱点位于细菌的外部,物质可以轻松到达该弱点。

抗生素耐药性的上升越来越多地挑战细菌感染的治疗。许多目前使用的新抗生素与已经存在已知多药耐药性的抗生素仅略有不同。这可能只是短时间内这些新药无效的问题。因此,人们对新的抗生素结构如lugdunin及其作用方式产生了浓厚的兴趣,蒂宾根大学有机化学和天然化合物研究教授Stephanie

碳青霉烯抗性肠杆菌科

在感染野生型以及抗药性铜绿假单胞菌,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的情况下,达罗布京都表现出极好的效果。因此,达罗布汀为开发新型抗生素提供了非常有前途的先导物质。世界卫生组织(世卫组织)已将针对抗性病原体进行研究和开发的必要性列为人类健康的重中之重,这也凸显了这一问题的紧迫性。

Grond强调说。Lugdunin具有独特的结构,她解释说,由一圈氨基酸结构单元(肽结构)构成,具有内在特征的硫

氮键,称为噻唑烷,类似于装饰扣(称为腓骨)在拉丁文)。这就是为什么这类新的药剂被命名为fibu-peptides。特殊的噻唑烷环是抗菌作用必不可少的结构之一。

为了确定负责lugdunin抗生素作用的结构,研究小组合成了许多lugdunin衍生物,逐步改变了化学结构的一部分,并确定了每一步的抗生素活性。通常,许多已知的肽类抗生素都具有非常特殊的作用,Nadine Schilling解释说,例如,它们的结构使它们能够与酶结合并阻断开发新细菌细胞所需的途径。然而,lugdunin是不同的,因为它的镜像结构的测试已经显示出来。

一种物质及其镜像结构可以被认为是右手和左手。它们不相同,就像左手不适合右手手套,因此物质在空间中具有不同的效果,研究人员解释道。然而,在化学合成的lugdunin镜像结构中,抗生素效应保持不变。因此我们可以排除抗生素效应是基于空间相互作用的。缺乏空间相互作用对于避免抗性是有利的,并且到目前为止还不可能在实验室条件下产生对lugdunin的抗性。

需要广泛的临床前和临床试验来阐明纤维肽是否可以用作未来的治疗候选药物。参与的研究人员打算查明lugdunin及相关物质是否对治疗多重耐药病原体有效和安全。正在调查的是在2019年初开始的蒂宾根卓越集群控制微生物对抗感染和其他网络。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

产ESBL的肠杆菌科

耐万古霉素肠球菌

多药耐药铜绿假单胞菌

耐多药的不动杆菌

三年前,科学家发现称为teixobactin的天然抗生素可能有杀死MRSA和VRE的潜力。

现在,一个研究小组首次创造了一种合成版本的药物,该药物已成功用于治疗小鼠感染。

这种新抗生素被称为改变游戏规则,这一发现可能会导致30年来第一个新的抗生素药物。

IshwarSingh是英国林肯大学药学院药物设计专家兼生物化学高级讲师,是该研究的通讯作者。

新药物能清除老鼠的感染。

辛格和他的同事们研究了teixobactin的结构,并发现了关键的氨基酸,当它们被替换时,使得抗生素更容易被复制成10种合成的类似物。

研究小组随后在试管中测试了这些合成物。这些(类似物),作者写道,显示了对金黄色葡萄球菌、MRSA和[伏尔]的高度有效的抗菌活性。

此外,科学家发现,其中一种类似物在体内和体内都是非细胞毒性的。

在BukitMerah新加坡眼科研究所的一个研究小组进行的小鼠模型的进一步试验表明,其中一种类似物成功治疗了金黄色葡萄球菌性角膜炎。

具体地说,使用合成药物降低了细菌比奥登(超过99%)和角膜水肿的程度,与未经处理的小鼠角膜相比明显。

研究人员写道:我们的研究结果共同确立了teixobactin(模拟)在体内的治疗潜力,在体内减少细菌感染和相关的严重程度。

新抗生素的量子跳跃。

辛格解释了这一发现的重要性,他说:当teixobactin被发现时,它作为一种新型抗生素具有突破性意义,它能杀死细菌,而不包括像MRSA这样的超级细菌,但是天然的teixobactin并不是为人类而创造的。

大量的工作仍在继续,辛格继续说道,将teixobactin作为一种用于人类使用的治疗抗生素,他补充说,我们大概需要6到10年的时间,医生可以给病人开一种药。

不过,他说:这是朝着正确方向迈出的真正一步,现在为改善我们的体内(类似物)打开了大门。

将我们的成功转化为从试管到真实病例的简化合成,是新抗生素发展的一个巨大飞跃,使我们更接近于实现简化的teixobactins的治疗潜力。

研究报告的合著者、新加坡眼科研究所的RajamaniLakshminarayanan总结说:针对细菌生存的基本机制的药物,以及减少宿主的炎症反应,都是需要时间的。