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 机器人     |      2020-02-11

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Science:首次基因组分析有助认识巴西寨卡病毒暴发 寨卡病毒感染与出生疾病头小畸型存在潜在的关联。在一项新的研究中,来自英国牛津大学和巴西EvandroChagas研究所等机构的研究人员对巴西的寨卡病毒暴发进行首个基因组分析,从而提供关于这种病毒如何和何时可能进入美洲方面的新信息。相关研究结果于发表在2016年3月24日那期Science期刊上,论文标题为“ZikaVirusintheAmericas:EarlyEpidemiologicalandGeneticFindings”。

2015年6月伊始,寨卡病毒(ZikaVirus,ZIKV)在美洲大规模流行,导致大批婴儿脑发育不全。截至目前,针对ZIKV的感染,尚没有获得授权的疫苗上市,也没有特异性的抗病毒治疗措施。近期,中国科学院武汉病毒研究所研究员王汉中团队成功利用合成工程技术研制出新型ZIKV弱毒疫苗。

根据一项新的研究,沙门氏菌感染导致的肠道炎症激活这些细菌中的噬菌体,从而导致这些噬菌体中的基因在整个菌落中扩散。这一发现揭示出在感染期间,这些病毒编码的遗传性状,如增加的毒力,能够快速地在这种致病性细菌中出现。相关研究结果发表在2017年3月17日的Science期刊上,论文标题为“Inflammation boosts bacteriophage transfer between Salmonella spp.”。

近年来,寨卡病毒(ZIKV)已从非洲和亚洲向东扩散,导致美洲的流行病。现在,研究人员在PLOS被忽视的热带病中比较美国,太平洋和东南亚病毒亚型已经得出结论,美国亚型菌株在体外和体内都具有最高的生长能力。

研究人员对7株巴西寨卡病毒毒株的基因组进行测序,包括一株毒株来自一例致命的成年人病例和另一株毒株来自一名头小畸型新生儿。

合成减毒病毒工程技术(synthetic attenuated virus engineering,SAVE),又称为“密码对去优化技术”,在不改变氨基酸种类及尽可能不影响RNA空间结构的情况下,提高病毒基因组中罕见的密码对所占的比例,从而降低病毒的复制翻译效率,使病毒致病性减弱。该技术制备弱毒疫苗具有周期短、安全以及免疫原性强等特点。

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ZIKV是由感染的伊蚊(Aedes mosquitos)携带的黄病毒科(Flaviviridae)病毒。它在二十世纪中叶首次在乌干达被隔离,但后来扩散到密克罗尼西亚,大洋洲,最近扩展到南美洲,中美洲,北美洲和加勒比地区。然而,每个区域的菌株是不同的;遗传分析显示了三种亚型

这一分析证实美洲的寨卡病毒是由当单次病毒输入而产生的,据估计这次输入发生于2013年5月和12月之间,比首次在巴西检测到寨卡病毒的时间早了12个月。

研究人员利用反向遗传学操作技术成功拯救出三株致弱的寨卡病毒(Min E, Min NS1和Min E+NS1)。其中Min E+NS1的基因组中引入了2568个同义突变,单次免疫后就可以刺激小鼠产生高滴度中和抗体,诱导产生清除性的免疫,获得完全的攻毒保护,并且可以阻止ZIKV通过母体垂直传播给子代。由于基因组中含有成百上千的同义突变,回复突变的风险极低。

英国索尔福德大学医学微生物学家Chloe James在发送给《科学家》杂志的电子邮件中写道,“这是一项非常不错的研究。它优雅地证实了炎症对肠道中的噬菌体活性的影响。”

  • 美洲,太平洋和东南亚。先前的研究表明,这些亚型的感染性特征不同。

这种估计的起源时间与从ZIKV地方性流行地区到达巴西的飞机乘客人数增加相一致,而且也与报道的太平洋岛屿ZIKV暴发相一致。一种猜测涉及在联合会杯足球锦标赛期间输入寨卡病毒,其中法属玻里尼西亚塔希提岛就参与这项足球锦标赛。

该研究证明利用密码对去优化技术可以将ZIKV高效地致弱,Min图片 3E+NS1具有潜力成为一种安全的疫苗候选,预防ZIKV的感染。研究成果在病毒学杂志Journal of Virology上在线发表(doi: 10.1128/JVI.00701-18.),武汉病毒所2014级博士生李朋辉为论文第一作者,王汉中与青年研究员郑振华为论文通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和中科院青年创新促进会的支持。

英国罗伯-金斯利食品研究所研究员Rob Kingsley回应道,“这是一篇非常高质量的论文。它首次证实在病原菌进化中发挥着非常重要作用的噬菌体转移是由感染期间这种病原菌本身的作用触发的。”

在新的工作中,日本国立传染病研究所的Shigeru Tajima及其同事比较了PRVABC59美国亚型,ZIKV / Hu / Chiba / S36 / 2016(ChibaS36)太平洋亚型和ZIKV / Hu / NIID123 / 2016( NIID123)东南亚亚型。他们检测了体外和小鼠的生长速率,并观察了感染小鼠的病毒载量和睾丸损伤水平。

市级分析表明报道的巴西头小畸型疑似病例与怀孕17周左右的ZIKV感染率的关联性最好。不过,研究人员也强调这并不能证明这两者之间存在因果关系。确定ZIKV是否是头小畸型和其他疾病的病因的研究仍在继续开展中。

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一些噬菌体马上杀死它们的宿主。其他的噬菌体长期地停留在宿主内。这些温和的噬菌体通过给它们的细菌宿主提供至少一种遗传益处(如抗生素耐药性,或增加的毒力)来确保它们停留在这种宿主内。但是,当这种细菌宿主陷入麻烦时,事情就发生变化:这些噬菌体快速地增殖,杀死宿主细胞,并且前去感染附近的健康细菌。James写道,通过以这种方式将这些噬菌体的有益基因转移到新的宿主,它们 “在细菌进化中发挥着关键性的作用”。

在多种类型的分离细胞中,PRVABC59和ChibaS36菌株具有比NIID123显着更高的生长能力,其中美国菌株具有最高的生长潜力。此外,感染后两周,在感染NIID123菌株的动物中,雄性小鼠生殖道中的感染性颗粒和病毒RNA的量最低。在感染后6周,感染美国PRVABC59染色的小鼠中有更多的睾丸损伤。

迄今为止,巴西遭受了史无前例的ZIKV流行病,报道了大约30万病例。

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论文共同通信作者、瑞士联邦理工学院微生物学家Wolf-Dietrich Hardt说,可能促进噬菌体放弃它们的细菌宿主的细胞应激已在体外得到详细的研究,但是在体内很少得到研究。他说,已知噬菌体能够在动物肠道中的细菌之间发生转移,“但是,这真正是如何发生的,是什么促进这种转移的以及这种转移的效率如何,一直是个未知数”。

研究人员说:这些结果提高了ZIKV在病毒从东南亚通过太平洋岛屿传播到美洲的过程中获得增殖能力和致病性的可能性。

英国剑桥大学动物学系生物学家OliverPybus教授说,“我们研究了更广范围的人类活动模式,重点关注2012年以来从已报道发生寨卡病例的国家到巴西旅行的飞机乘客。”

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为了解答这些问题,Hardt和同事们利用两种沙门氏菌菌株感染小鼠。一种沙门氏菌菌株含有编码毒力因子SopE的噬菌体。SopE有助这种菌株侵入宿主肠道细胞。另一种沙门氏菌菌株不含有这样的噬菌体。他们将少量的相同剂量的这两种沙门氏菌菌株移植到这些小鼠体内,产生肠道感染。显著的是,在24小时后,噬菌体将sopE基因从供者菌株转移到受者菌株中。Hardt说,“这是超高效的。”

“从2012年年度开始,从发生寨卡病例的国家到巴西旅行的飞机乘客数量增加了50%。”

武汉病毒所在寨卡病毒弱毒疫苗研究中取得进展

是什么促进这种转移?Hardt说,在动物的肠道内,沙门氏菌会遭受宿主先天免疫系统的“严重打击”,“它们遇上了大麻烦”。

“尽管这次美洲暴发的病毒毒株与法属玻里尼西亚的毒株亲缘关系最为亲密,但是寨卡病毒也有可能是由东南亚独立地输入到美洲和法属玻里尼西亚。为了更好地理解寨卡病毒传播历史,我们需要更多的关于东南亚寨卡病毒流行病和遗传多样性方面的信息。”

因此,他的团队猜测这种炎性环境可能是噬菌体逃避宿主先天免疫系统的信号。为了测试这种想法,这些研究人员构建出这两种沙门氏菌菌株的无毒版本。Hardt解释道,这些菌株在导致肠道炎症产生大约三天前,能够在肠道中定植。该团队证实,在这种非炎性期间,sopE转移显著下降。

来自牛津大学和EvandroChagas研究所的NunoFaria博士说,“这是首次利用基因组数据研究巴西寨卡病毒暴发。它为我们进一步开展研究奠定良好的基础。”

再者,给这些小鼠接种灭活的沙门氏菌也会使得它们随后遭受沙门氏菌感染时显著地抑制噬菌体转移。(疫苗接种确保随后的感染性细菌被宿主抗体而不是先天性炎症中和。)

“我们试图解决提出的一些猜测,比如,分析寨卡病毒与头小畸型之间的关联性。我们发现一些时空相关性与这种猜测相一致,但是为了确定性地测试这种关联,我们必须等待病例对照流行病学研究的完成。”

James写道,“这项研究提示着疫苗接种不仅能够抵抗细菌性疾病,而且也会降低体内的细菌转移可能增强毒力或抵抗治疗的遗传物质的能力。”

“就追踪和预测巴西寨卡病毒扩散而言,仍然还需开展大量研究。今年晚些时候,我们将对这种病毒有更好的理解。”

Hardt指出,这种之前被忽视掉的疫苗接种益处应当在未来的免疫学研究中加以考虑。

EvandroChagas研究所MárcioNunes博士说,“我们的基因组测序研究已对巴西的寨卡病毒传播有了更加清晰的了解。然而,仍然迫切需要更多的基因组数据来理解这种病毒在美洲和巴西的起源、空间扩散和进化。”

美国洛克菲勒大学研究员Vincent Fischetti说,就这些实验而言,疫苗接种策略是否会发生变化是不确定的。他补充道,已知疫苗是“控制感染的最好方法,这一点是毋庸置疑的”。

EvandroChagas研究所PedroVasconcelos博士说,“当前,27个巴西省中的22个和巴西联邦区都报道了本土的寨卡病毒病例,这意味着80%以上的人口都面临着感染的风险。巴西卫生部已估计2015期间,50万至150万人感染上寨卡病毒。报道了大约4000例头小畸型疑似病例,其中有500例与寨卡病毒相关联。最后,还证实几例死产和新生儿死亡与寨卡病毒存在关联,以及至少3例与寨卡病毒相关的自身免疫疾病病人死亡。”

不过,Fischetti说,这些发现确实会对“肠道中发生什么提供更好的理解”。他补充道,接下来的问题是“噬菌体转移的结果是什么?”和“这种转移如何在疾病中发挥着作用?”

“寨卡病毒因此代表着对巴西这个国家的一种严重威胁。相应地,在这种病毒流行的巴西、其他拉丁美洲和加勒比海国家,应尽可能快地采取行动阻止它的发病率,或者让这种发病率最小化。”

原始出处:

Médéric Diard, Erik Bakkeren, Jeffrey K. Cornuault et al. Inflammation boosts bacteriophage transfer between Salmonella spp. Science, 17 Mar 2017, 355:1211-1215, doi:10.1126/science.aaf8451

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